W przypadku niektórych białek pojedyncza mutacja lub zmiana w instrukcjach DNA wystarczy, aby przechylić równowagę między normalnym funkcjonowaniem a powodowaniem raka. Jednak pomimo powodowania poważnych chorób, te lekko zmutowane białka mogą tak bardzo przypominać swoje normalne wersje, że terapie ukierunkowane na mutanty mogą również uszkodzić zdrowe komórki.
Nowe badanie prowadzone pod kierunkiem naukowców z NYU Langone Health i Perlmutter Cancer Center opisuje opracowanie leku biologicznego, leku pochodzącego z naturalnych układów biologicznych, którego celem jest zmutowane białko nowotworowe zwane HER2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2) bez atakowania jego prawie identyczny normalny odpowiednik na zdrowych komórkach. Naukowcy twierdzą, że technika ta, będąca jeszcze na wczesnym etapie, może doprowadzić do opracowania nowych terapii chorych na raka z mutacjami HER2 przy minimalnych skutkach ubocznych.
„Postanowiliśmy stworzyć przeciwciało, które będzie w stanie rozpoznać pojedynczą zmianę w 600 aminokwasach tworzących odsłoniętą część białka HER2, co zdaniem konwencjonalnej opinii jest bardzo trudne”, powiedział główny autor badania Shohei Koide, doktorant profesor na Wydziale Biochemii i Farmakologii Molekularnej Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim i członek Perlmutter Cancer Center. „Fakt, że udało nam się tak czysto wykryć różnicę w pojedynczym aminokwasie, był zaskoczeniem”.
Nowe odkrycia dotyczą HER2 – białka występującego na powierzchni wielu typów komórek i uruchamiającego szlaki sygnałowe kontrolujące wzrost komórek. Może powodować raka, gdy pojedyncza zamiana aminokwasów blokuje białko w trybie „zawsze aktywnym”, co z kolei powoduje niekontrolowane dzielenie i namnażanie się komórek.
Rak może również powstać, gdy komórki przypadkowo utworzą dodatkowe kopie instrukcji DNA, które kodują normalną wersję HER2 i wyrażają wyższy poziom białka na ich powierzchni. Istnieje kilka terapii zatwierdzonych przez FDA, w tym trastuzumab i pertuzumab, które mogą leczyć ten rodzaj nowotworu, ale wszystkie te terapie działają na poziomie HER2 na powierzchni komórki, gdzie występują jedynie niskie poziomy zmutowanej wersji HER2. „Oznacza to, że nie możemy oznaczać komórek nowotworowych jedynie na podstawie poziomu HER2” – stwierdziła dr Koide, która jest także dyrektorem ds. biologii nowotworów na Uniwersytecie Nowojorskim w Langone. Ponadto, ponieważ niektóre zatwierdzone terapie nie pozwalają na odróżnienie zmutowanego i prawidłowego HER2, istnieje większe prawdopodobieństwo, że szkodzą one zdrowym komórkom wykazującym ekspresję prawidłowego HER2.
Publikacja w czasopiśmie Natura Chemiczna Biologia online 22 października badanie pokazuje, jak naukowcy wykorzystali swoją nową technikę inżynierii białek do opracowania przeciwciał rozpoznających jedynie zmutowany HER2. Przeciwciała to duże białka w kształcie litery Y, które wiążą się z określonymi celami i osłabiają komórki odpornościowe, aby je zniszczyć.
W procesie naśladującym naturalny rozwój przeciwciał badacze poddali przeciwciała wielu rundom mutacji i selekcji, szukając wariantów rozpoznających zmutowany HER2, ale nie jego normalną wersję. Wykonując obrazy atomowe za pomocą mikroskopu krioelektronowego, zespół zaobserwował, jak nowe przeciwciała oddziałują przestrzennie z HER2 (powstrzymując interakcję dwóch cząsteczek HER2 z przekazem sygnału), co pozwoliło zespołowi na ciągłe udoskonalanie projektów przeciwciał.
Jednak selektywne rozpoznanie zmutowanego HER2 było tylko częścią opracowania skutecznego leczenia raka, ponieważ przeciwciała muszą współpracować z układem odpornościowym, aby zabić komórki nowotworowe. Szczególnym wyzwaniem jest przypadek, w którym komórki nowotworowe mają na swojej powierzchni jedynie niewielką liczbę zmutowanych genów HER2, do których może przyczepić się przeciwciało.
Aby sprostać temu wyzwaniu, naukowcy przekształcili swoje przeciwciało w dwuswoisty czynnik angażujący komórki T, cząsteczkę, w której przeciwciało skierowane przeciwko zmutowanemu białku jest połączone z innym przeciwciałem, które wiąże się z komórkami odpornościowymi zwanymi komórkami T i je aktywuje. Jeden koniec przeciwciała przylega do zmutowanego HER2 na komórce nowotworowej, podczas gdy drugi powoduje, że limfocyty T zabijają komórkę nowotworową. Dalsze badania wykazały, że metoda ta zabija zmutowane komórki nowotworowe HER2 w naczyniach, ale oszczędza normalne.
Kiedy naukowcy przetestowali czynniki zaangażowane w limfocyty T na myszach ze zmutowanymi guzami HER2, leczenie znacznie zmniejszyło wzrost nowotworu. Udało się to, nie powodując utraty wagi ani widocznych chorób u myszy, co sugeruje, że leczenie miało niewiele skutków ubocznych u zwierząt. Jednakże dr Koide zauważyła, że ponieważ istnieją różnice między białkami mysimi i ludzkimi, możliwy jest brak oczywistych skutków ubocznych wynikający z tego, że przeciwciało w jeszcze mniejszym stopniu wiąże się z mysim HER2 typu dzikiego niż z wersją ludzką. Przyszłe badania pokażą.
Idąc dalej, dr Koide powiedziała, że badacze będą nadal udoskonalać swoje przeciwciała, aby opracować leczenie. Chociaż cząsteczka angażująca limfocyty T była najskuteczniejszą metodą, jaką wypróbowali, stwierdził, że mogą istnieć lepsze opcje, których jeszcze nie przetestowali. Ponadto planują zastosować technikę inżynierii przeciwciał do opracowania wysoce specyficznych przeciwciał, które mogą leczyć inne zmutowane białka powodujące nowotwory.
Oprócz dr Koide w badaniu tym zaangażowani są także inni badacze z NYU Langone: główny autor Injin Bang, a także Takamitsu Hattori, Nadia Leloup, Alexis Corrado, Atekana Nyamaa i Akiko Koide. Inni współbadacze to Ken Geles i Elizabeth Buck z Black Diamond Therapeutics w Nowym Jorku. Praca ta została wsparta grantem Narodowego Instytutu Zdrowia P30CA01608.
Dr Bang, dr Hattori, dr Leloup, dr A. Koide, dr Geles, dr Buck i dr S. Koide są wymienieni jako twórcy zgłoszenia patentowego dotyczącego terapii opisanej w tym badaniu, z którego mogą zyskać finansowo. Dr S. Koide jest współzałożycielem i posiada udziały w spółkach Aethon Therapeutics i Revalia Bio oraz otrzymuje honoraria za konsultacje od Aethon Therapeutics. Otrzymał fundusze na badania od Aethon Therapeutics, argenx BVBA, Black Diamond Therapeutics i PureTech Health. Dr Geles i dr Buck posiadają udziały w Black Diamond Therapeutics. Relacje te są zarządzane zgodnie z polityką Uniwersytetu Nowojorskiego Langone.
